Développement de Modèles Organoïdes Cérébraux - Rouen, France - Inserm

Inserm

Entreprise vérifiée

Rouen, France

il y a 3 semaines

Posté par:

Sophie Dupont

beBee Recruiter

Description

**Développement de modèles organoïdes cérébraux permettant d'évaluer le potentiel oncogénique de mutants TP53 associés aux gliomes pédiatriques**:

- Réf
- **ABG-115164**
- Sujet de Thèse- 10/06/2023- Contrat doctoral- Inserm- Lieu de travail- Rouen - Normandie - France- Intitulé du sujet- Développement de modèles organoïdes cérébraux permettant d'évaluer le potentiel oncogénique de mutants TP53 associés aux gliomes pédiatriques- Champs scientifiques- Biologie
- Santé, médecine humaine, vétérinaire
- Mots clés- hiPS, organoides, gliome, Neuro-oncologie**Description du sujet**:
Parmi les cancers pédiatriques, les tumeurs primitives du système nerveux central représentent la seconde cause de cancer chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes. Sur bien des aspects, tels que leur épidémiologie, leurs origines cellulaires, leurs réponses aux traitements, ces tumeurs apparaissent distinctes de celles qui se développent chez l'adulte. L'hypothèse d'un lien entre programmes oncogéniques et altérations neurodéveloppementales à l'origine de gliomes chez l'enfant est corroborée par l'identification de profils mutationnels distincts de ceux observés chez l'adulte, corrélés à la localisation de la tumeur ainsi qu'à l'âge du patient.

L'objectif du projet de thèse vise à identifier les étapes précoces de la gliomagenèse associées en particulier au syndrome Li-Fraumeni (LFS), en focalisant principalement sur certaines mutations hotspots connues TP53 dans des modèles d'organoïdes cérébraux. Ceratines mutations seront introduites dans des cellules pluripotentes souches humaines (hiPSc) issues de fibroblastes de volontaire sains par des méthodes d'édition génique CRISPR-cas9. Une analyse comparative des processus oncogéniques siégeant au sein des organoïdes cérébraux dérivés des cellules hiPS éditées et des cellules hiPS issues de patients LFS permettra de mettre en évidence le rôle de telle ou telle mutation TP53 sur la pénétrance tumorale et la biologie de ces tumeurs mais aussi de tester in vitro la faisabilité de stratégies de prévention de la tumorigenèse primaire et secondaire basées sur des molécules ciblant la voie p53, ainsi que sur la neurotoxicité.

Parmi les cancers pédiatriques, les tumeurs primitives du système nerveux central représentent la seconde cause de cancer chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes. Sur bien des aspects, tels que leur épidémiologie, leurs origines cellulaires, leurs réponses aux traitements, ces tumeurs apparaissent distinctes de celles qui se développent chez l'adulte. L'hypothèse d'un lien entre programmes oncogéniques et altérations neurodéveloppementales à l'origine de gliomes chez l'enfant est corroborée par l'identification de profils mutationnels distincts de ceux observés chez l'adulte, corrélés à la localisation de la tumeur ainsi qu'à l'âge du patient.

L'objectif du projet de thèse vise à identifier les étapes précoces de la gliomagenèse associées en particulier au syndrome Li-Fraumeni (LFS), en focalisant principalement sur certaines mutations hotspots connues TP53 dans des modèles d'organoïdes cérébraux. Ceratines mutations seront introduites dans des cellules pluripotentes souches humaines (hiPSc) issues de fibroblastes de volontaire sains par des méthodes d'édition génique CRISPR-cas9. Une analyse comparative des processus oncogéniques siégeant au sein des organoïdes cérébraux dérivés des cellules hiPS éditées et des cellules hiPS issues de patients LFS permettra de mettre en évidence le rôle de telle ou telle mutation TP53 sur la pénétrance tumorale et la biologie de ces tumeurs mais aussi de tester in vitro la faisabilité de stratégies de prévention de la tumorigenèse primaire et secondaire basées sur des molécules ciblant la voie p53, ainsi que sur la neurotoxicité.

**Prise de fonction**:

- 01/09/2025**Nature du financement**:

- Contrat doctoral**Précisions sur le financement**:

- Conditionné à la réussite au concours de l'école doctorale NBise - fin juin 2023**Présentation établissement et labo d'accueil**:

- InsermL'unité de recherche Génétique du Cancer et du Cerveau (CBG) - U1245 Inserm - dirigée par le Pr Gaël Nicolas, est ancrée dans l'écosystème de la région Normandie. Ses équipes travaillent au sein des campus hospitalo-universitaire et des Centres de Lutte contre le Cancer de Rouen et de Caen, et dans le centre de recherche CURIB de l'Université de Rouen.

Cette Unité est constituée de 5 équipes : Équipe 1 " Prédisposition génétique au cancer " (Claude Houdayer) ; équipe 2 " Génomique et biomarqueurs des lymphomes et tumeurs solides " (Fabrice Jardin) ; équipe 3 " Génétique des démences et psychoses " (Gaël Nicolas), équipe 4 " Génétique et physiopathologie des troubles du neurodéveloppement " (Bruno Gonzalez) et