Les Cadhérines:cibles Pour Lutter Contre Le Cancer - Marseille e, France - Aix Marseille Université

Aix Marseille Université

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Marseille e, France

il y a 2 semaines

Posté par:

Sophie Dupont

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Description

**LES CADHÉRINES:CIBLES POUR LUTTER CONTRE LE CANCER DU PANCRÉAS // CADHERINS AS TARGETS TO FIGHT PANCREATIC CANCER**:

- Réf
- **ABG-111937**

**ADUM-46743**
- Sujet de Thèse- 10/03/2023- Contrat doctoral- Aix Marseille Université- Lieu de travail- Marseille Cedex 09 - France- Intitulé du sujet- LES CADHÉRINES:CIBLES POUR LUTTER CONTRE LE CANCER DU PANCRÉAS // CADHERINS AS TARGETS TO FIGHT PANCREATIC CANCER- Mots clés- migration cellulaire, invadopodes, ADC, molécules d'adhérence, signature moléculaire, organoides
- cell migration, invadopodia, ADC, cell adhesion molecules, molecular signature, organoides**Description du sujet**:

- L'adénocarcinome canalaire pancréatique (ADKP) est un cancer de mauvais pronostic, le taux de survie des patients à 5 ans atteignant à peine 5%. Le diagnostic est souvent posé tardivement, lorsque la maladie s'est déjà étendue localement ou est accompagnée d'un développement métastatique important. Il est donc primordial d'identifier des marqueurs d'agressivité de l'ADKP permettant de stratifier les patients et de développer des stratégies thérapeutiques ciblant l'invasion cellulaire.
- L'impact des cadhérines sur le pouvoir invasif des cellules tumorales pancréatiques demeure très largement méconnu. Le profil général d'expression des ARNm, réalisé par RNAseq sur une collection de tumeurs pancréatiques, montre qu'une dizaine de cadhérines sont dérégulées dans l'ADKP certaines étant surexprimées dans les tumeurs de plus mauvais pronostic.
- Le sujet de thèse proposé a pour objectifs (1) de déterminer s'il existe une signature cadhérine représentative du potentiel invasif des cellules cancéreuses pancréatiques, (2) de cibler les cadhérines potentiellement dérégulées dans les tumeurs les plus agressives et analyser leur impact sur le pouvoir invasif des cellules tumorales.
- L'expression protéique des cadhérines dans les ADKP sera évaluée par immunohistochimie et/ou par western blot à partir d'une cohorte unique au monde (200 PDX, 150 organoïdes 65 cultures primaires). Cette approche sera réalisée de façon concomitante à l'analyse in vitro du pouvoir invasif des cellules tumorales. Les résultats permettront de déterminer s'il existe une corrélation entre une signature fonctionnelle (invasivité) et une signature moléculaire (expression des cadhérines).
- L'implication des cadhérines surexprimées dans les tumeurs les plus agressives sera évaluée au moyen de tests in vitro (test de migration et d'invasion 3D ), ex vivo (organoïdes) in ovo (CAM-assay) et in vivo (injections orthotopiques de cellules tumorales). Ces approches expérimentales nécessiteront la création de modèles cellulaires par la stratégie CRISPR-cas9.
- Les résultats obtenus au cours de ce projet permettront de définir une signature permettant de prédire l'évolution clinique des patients et d'envisager le développement une stratégie thérapeutique anti-invasive basée sur une inhibition de l'expression ou l'inactivation de constituant de cette structure.
Pancreatic ductal adenocarcinoma (ADKP) is a cancer with a poor prognosis, with the survival rate of patients at 5 years barely reaching 5%. Diagnosis is often made late, when the disease has already spread locally or is accompanied by significant metastatic development. It is therefore essential to identify markers of aggressiveness of ADKP to stratify patients and develop therapeutic strategies targeting cell invasion.
- The impact of cadherins on the invasive power of pancreatic tumor cells remains largely unknown. The general profile of mRNA expression, carried out by RNAseq on a collection of pancreatic tumors, shows that a dozen cadherins are deregulated in ADKP, some of which are overexpressed in tumors with a poorer prognosis.
- The proposed thesis topic aims to (1) determine whether there is a cadherin signature representative of the invasive potential of pancreatic cancer cells, (2) target potentially deregulated cadherins in the most aggressive tumors and analyze their impact on the invasiveness of tumor cells.
- The protein expression of cadherins in ADKPs will be evaluated by immunohistochemistry and/or western blot from a cohort unique in the world (200 PDX, 150 organoids 65 primary cultures). This approach will be carried out concomitantly with the in vitro analysis of the invasiveness of tumor cells. The results will determine whether there is a correlation between a functional signature (invasiveness) and a molecular signature (expression of cadherins).
- The involvement of overexpressed cadherins in the most aggressive tumors will be evaluated by means of in vitro tests (3D migration and invasion test...), ex vivo (organoids) in ovo (CAM-assay) and in vivo (orthotopic injections of tumor cells). These experimental approaches will require the creation of cellular models by the CRISPR-cas9 strategy.
- The results obtained duri